Red Iberoamericana de Pediatría Social y Salud Pública Infantil

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XA

EPIGENÉTICA Y DESARROLLO INFANTIL
Xavier Allué

Malnutrición y desarrollo infantil. Encuentro Iberoamericano
Sevilla, 13-15 de octubre de 2010

No es una casualidad que el 7ª Nestlé International Nutrition Symposium que se celebra a finales de octubre de este año en Lausanne, estará dedicado a la relación entre nutrición y la epigenética, un área emergente de gran interés científico .
La propia publicidad del evento dice “Destacados expertos y líderes de opinión de todo el mundo se reunirán para discutir y debatir varios aspectos de la epigenética – tales como los mecanismos de la herencia, el desarrollo, la impresión y las consecuencias sobre los resultados fenotípicos – y cómo éstos pueden ser moduladas por la nutrición como un factor importante para mejorar la salud pública. El objetivo del Simposio 2010 es lograr una mejor comprensión y establecer preguntas de investigación futuras en torno al tema de la nutrición y estimular la epigenética”.
Si al gigante industrial de la alimentación le ocupa y preocupa la epigenética, seguro que hay dinero en ello.
No pretendo ofender a nadie si dedico unos minutos a delimitar el campo al que vamos a referirnos, y para ello también vale un recuerdo histórico de las teorías y conocimientos que comenzaron a dibujar lo que hoy día, empezado el siglo XXI, creemos que sabemos de nuestra realidad.
A mí me cuesta poco decir que la descripción del Genoma Humano conseguida a finales del siglo pasado ha abierto el gran libro del conocimiento por una capítulo que vamos a tener que desarrollar en este siglo si queremos entender la realidad de la salud y la enfermedad.
La teoría de la evolución de Darwin del que este año pasado hemos celebrado el aniversario de su nacimiento y el 150 aniversario de la publicación de “El origen de las especies”, nos permite entender, al menos en parte, la respuesta a la pregunta “de dónde venimos”. Pero fue antes de Darwin que Jean Baptiste de Monet, señor de Lamarck empezó a postular las características de los seres vivos eran fruto de la herencia especializada en respuesta a las necesidades creadas en el entorno. El Lamarckismo (o herencia lamarckiana) es la idea de que un organismo puede pasar en las características que adquirió durante su vida a su descendencia, también conocido como la heredabilidad de los caracteres adquiridos o herencia “blanda”. Resumido en la frase de que “la función hace al órgano” en la teoría de la adaptación, Lamarck se atrevía a afirmar que el medio ambiente que rodea a los seres vivos modifica algunos caracteres del fenotipo y que éstos se trasmiten a las generaciones posteriores.
El propio padre de Charles Darwin participaba de esas creencias. Pero Darwin, que aún no conocía las leyes de la herencia que poco más tarde el fraile Mendel definiría, propuso una explicación más amplia y precisa al exponerlos que la persistencia de caracteres heredados por las especies estaba relacionada con una selección adaptativa. La “supervivencia de los mejor dotados” fue la traducción que hizo Spencer del pensamiento darwiniano lo que, entre otras cosas arrumbó las ideas de Lamarck.
Casi tres cuartos de siglo más tarde y ya en otro contexto, empezamos a comprender que la participación del medio en la configuración del fenotipo no es en absoluto desdeñable sino que, además, también puede modificar el genotipo haciendo esas modificaciones trasmisibles a futuras generaciones.
Eso es lo que estudia la Epigenética. El termino fue acuñado por Conrad Hal Waddington hacia 1942. Es, en una definición reciente, el estudio de los cambios heredables en la función genética que se producen sin cambios en la secuencia de ADN.

Herencia epigenética

La herencia epigenética incluye formas de herencia ”blandas” o epigenéticas en los organismos. Se han sugerido como de naturaleza neo-lamarckiana por científicos como Eva Jablonka y Marion J. Cordero. Además de las formas ”duras” o la herencia genética, con la participación de la duplicación del material genético y su segregación durante la meiosis, hay otros elementos patrimoniales que pasan a las células germinales también.

Estos incluyen procesos como los patrones de metilación en el ADN y las marcas de la cromatina, los cuales regulan la actividad de los genes. Estos son considerados ”lamarckianos” en el sentido de que responden a los estímulos del medio ambiente y puede afectar diferencialmente la expresión genética adaptativa, con resultados fenotípicos que pueden persistir durante muchas generaciones en algunos organismos. Aunque la realidad de la herencia epigenética no está en duda, como incontables experimentos han validado, su importancia para el proceso evolutivo es incierta. La mayoría de los neo-darwinistas consideran los mecanismos de herencia epigenética como poco más que una forma especializada de la plasticidad fenotípica, sin posibilidad de introducir novedades evolutivas en un linaje de las especies .

Sin embargo, los efectos epigenéticos pueden incluir componentes críticos para el crecimiento y desarrollo de las células e influencias sobre la función y/o la expresión de un gen. Se cree que las anomalías epigenéticas participan en procesos como las neoplasias, algunos síndromes pediátricos, las enfermedades autoinmunes, el envejecimiento, etc., etc.

Epigenética y nutrición

Comúnmente se acepta que la dieta actúa sobre organismo a lo largo de la vida y lo modifica. La expresión “eres lo que comes”, con todas sus connotaciones forma parte de nuestra realidad social. Pero es que, además, hemos ido acumulando conocimiento que muestra la influencia de la dieta así como otros factores ambientales que, actuando sobre el genotipo, acaban modulando el fenotipo humano∗. Gradualmente se ha ido incorporando evidencia sólida de que la exposición dietética, sobre todo en las etapas tempranas de la vida, puede ser importante en el etiología de muchas enfermedades comunes de varios años, a menudo décadas, más adelante en la vida adulta. Una de los retos de la investigación está en establecer los mecanismos mediante los cuales el legado de estas experiencias dietéticas y ambientales se imprime, se recuerda y se puede traducir en un fenotipo diferente.

La investigación del impacto de la nutrición en los marcadores epigenéticos pueden ofrecer una nueva aproximación a la comprensión de estas complejas relaciones. Los marcadores epigenómicos incluyen fenómenos como la alteración de los patrones de metilación del ADN (adición de grupos metilo a los 5 ’ posición de residuos de citosina por lo general cuando junto a un residuo de guanina (CpG)) o la modificación post-traducción de las colas de las histonas por la adición covalente de acetilo, metilo, fosfato y otros grupos. Cada vez hay más evidencia de que una amplia variedad de experiencias dietéticas pueden provocar cambios en los marcadores epigenómicos. Debido a que los marcadores se ”recuerdan” a través de las divisiones celulares, y contribuyen a la regulación de la expresión génica, pueden llegar a constituir un registro basado en la cromatina de los patrones de alimentación y dar lugar a una expresión alterada de genes, de la función celular y, pronto o tarde, de la salud .

Asociados a factores concretos como la presencia de ciertos aminoácidos en la dieta de las madres gestantes como la colina o la metionina, los efectos alcanzan la disponibilidad de folatos con conocidos efectos sobre el desarrollo del embrión , otros efectos pueden manifestarse más adelante en la vida. Así, las privaciones en las etapas iniciales de la infancia se pueden asociar a enfermedades crónicas y mortalidad precoz

Epigenética y conducta

Una revista tan poco dada las veleidades como “The Economist” de finales de septiembre apuntaba en la dirección de la influencia quetiene la genética en actividades en el mundo de los negocios como qué empleos elige la gente, lo satisfechos que se encuentran con sus empleos, cuántas veces cambian de trabajo, lo importante que es el trabajo para cada uno de ellos, lo bien o mal que les va en el trabajo, incluso el salario parece que en un 40% depende de los genes….
Pero, de forma creciente, se va acumulando evidencia de que por encima de los genes, del genotipo, los efectos del medio ambiente que rodea al individuo influyen decisivamente en su conducta más allá aún, modificando su constitución genética.
Las influencias externas constituyen la base de la educación que, al fin y al cabo, es una método de modificación de las conductas. Pero, hasta que punto esas modificaciones alcanzan la profundidad de la dotación genética no ha empezado a conocerse hasta que una serie de experimentos , con ratas sobre el efecto del comportamiento de los padres sobre la respuesta de los hijos adultos al estrés, muestran que los efectos duraderos se han registrado en cambios epigenéticos en un gen clave en el hipocampo, una parte del cerebro involucrada en el establecimiento de la respuesta al estrés. Utilizando cepas de ratas con diferentes estilos de crianza, se ha estudiado la relación entre la cantidad de cuidados maternales contabilizados como lamido y acicalamiento de las crías (L/A) y el nivel temor/susto de las crías. Con menos L/A durante la semana del nacimiento de las crías creció más el temor y también tendían a mostrar el mismo comportamiento de menos L/A que sus padres, lo que perpetúa la respuesta de temor. Cuando se cruzaba las crías a otras madres se demostró que la respuesta de los cachorros de estrés se convirtió en la de sus madres adoptivas. O sea que el rasgo no se hereda genéticamente.

Investigaciones en humanos también apuntan a que los patrones de cuidados en las etapas precoces de la vida van a dejar huellas indelebles, no sólo en la personalidad, sino en el propio genotipo y, a veces, con consecuencias dramáticas. En el cerebro humano se ha apreciado una metilación aberrante de genes específicos en el contexto de trastornos psiquiátricos .
La metilación del DNA puede regular la expresión del gen de dos maneras:
− Como metilación específica de un locus, generando una interferencia directa con la unión de factores de trasncripción
− Como metilación amplia no dependiente de un locus, atrayendo las proteínas de unión y produciendo una estructura de cromatina inactiva.
Ambos mecanismos pueden regular la expresión del RNA ribosomal (rRNA) . El estudio de referencia prueba la hipótesis de que el rRNA de las células del hipocampo de individuos que se habían suicidado con una historia de malos tratos, abusos y negligencia durante la infancia, e individuos control que murieron de forma súbita de causas diversas (accidentes) sin historia de malos tratos, tiene una metilación y una expresión genética diferente. Los resultados implican la modulación epignética del rRNA en la fisiopatología del suicidio .

El maltrato infantil representa una situación extrema en lo que se refiere a los patrones de crianza, por supuesto. Pero incluso las diferencias de posición social económica en las etapas tempranas de la vida se asocian en el adulto con las diferencias en los patrones de expresión genética en cuestión con la respuesta al estrés

Tanto los efectos de la nutrición como los efectos de la atención materna en la expresión de genes y la función neural en las ratas pueden proporcionar una comprensión de cómo los acontecimientos ambientales, tales como las variaciones en las interacciones entre padres e hijos en el nivel de comportamiento, puede llegar a ser físicamente imprimida en el genoma.
La nutrición y la atención materna pueden alterar directamente
señales intracelulares y, a su vez, modificar la estructura ADN y su funcionamiento. Estas modificaciones estructurales implican la metilación del ADN, un marcador epigenético clásico que regula la transcripción de genes.
Sin embargo, la investigación de la era postgenómica, con su enfoque
en el funcionamiento y no simplemente la composición del genoma, revela que el ADN es una objetivo activo para la remodelación de señales celulares que son activados por eventos ambientales. La realidad del genoma funcional apunta a no admitir un papel primordial de los genes o el medio ambiente, sino más bien una constante interacción entre el ADN y su entorno.

La aparición de una perspectiva de un desarrollo integrador de genética y epigenética se ha visto limitada por la dificultad histórica para comprender
los procesos por los que las variaciones en la secuencia genómica y de los factores no genómicos contribuyen al desarrollo de las diferencias individuales en cualquier rasgo específico. Y, con ello, la natural resistencia a determinismos incontrolados o incontrolables.

La clave puede estar en que la heredabilidad de cada una de las diferencias podrían resultar en funciónes no genómicas de señales biológicas como el ARN y proteínas emanantes de los padres, así como de los casos en que
modificaciones epigenéticas que puedan entrar en la línea germinal .

Al final, aún podemos simplificarlo al proverbial “de tal palo tal astilla” pero teniendo en cuenta quien, cómo y que hace las astillas del palo.

Octubre 2010

… pues que acabo de incorporarme a este blog. Hola a todos
Ahorita uelgo el texto de mi ponencia que presentaré en el Encuentto Iberoamericano sobre Nutrición y Desarrollo que se celebra en Sevilla la semana que viene.